1. Nature：重大進展！揭示SDH缺陷型胃腸道間質瘤產生機制
    胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是一種軟組織癌（肉瘤）。大多數(shù)GIST病例是基因突變引起的。人們可以利用藥物高效地靶向這些發(fā)生突變的基因來抑制它們編碼的促進癌癥產生的酶的活性。

    不過，據(jù)估計，有10％到20％的GIST病例沒有可識別的或可靶向的突變。如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學院、布羅德研究所、麻省總醫(yī)院和達納法伯癌癥研究所的研究人員闡明了允許這些難以治療的癌癥產生的機制，并且在實驗室實驗中鑒定出可能導致有效新療法的策略。相關研究結果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GIST”。

    重要的是，這些研究人員展示了“表觀遺傳”變化（指的是腫瘤細胞讀取基因代碼的方式發(fā)生變化，這并不是由基因突變引起的）如何導致GIST和其他癌癥的產生，以及可能如何讓這種致癌機制發(fā)生短路。

    論文共同通訊作者Bradley E. Bernstein博士說，“人類基因組由大約6英尺長的DNA組成，它經過精心包裹后放入到微觀尺寸的細胞中。細胞用來壓縮這種DNA的技巧之一就是將它綁成較小的環(huán)狀結構。”

    他把這個過程比作系鞋帶，在系鞋帶過程中，每個精心系好的環(huán)被一個結分開。用科學的話來說，細胞中的“結”被稱為“絕緣子（insulator）”。他和他的同事們發(fā)現(xiàn)其中的一個絕緣子通常可以阻止致癌基因FGF4與一個特定的DNA片段接觸，而這個DNA片段具有一個強大的開關，可以開啟一個不相關的基因。在正常細胞中，這個致癌基因和這個開關位于不同的環(huán)狀結構中，永遠不會相互接觸。但是，在某些形式的GIST中，這個絕緣子無法正常工作，這兩個環(huán)狀結構合并為一個，而且這種啟動開關錯誤地激活了FGF4致癌基因。

    這些研究人員研究了一種缺乏典型致癌突變但失去了一種稱為SHD的酶復合物功能的GIST形式。SDH缺乏如何導致這種惡性腫瘤是一個謎，但是一個有趣的線索是在SDH缺陷型腫瘤中，一種稱為DNA甲基化的過程受到異常激活。他們發(fā)現(xiàn)過量的甲基化會破壞這些腫瘤中的許多絕緣子，從而導致啟動開關和致癌基因之間的異常接觸。除了這個受到破壞的絕緣子會激活FGF4癌基因之外，他們還在一個正常的稱為KIT的基因附近鑒定出第二個受到破壞的絕緣子。值得注意的是，KIT基因可被大多數(shù)其他GIST中的突變異常激活。

    為了驗證他們的發(fā)現(xiàn)，這些研究人員隨后將人類GIST腫瘤移植到小鼠中，以創(chuàng)建實驗模型。他們發(fā)現(xiàn)他們的模型“忠實地維持了親本腫瘤的表觀遺傳特征”，包括過度的DNA甲基化和存在缺陷的絕緣子。

    最后，這些研究人員發(fā)現(xiàn)一類稱為成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑的藥物單獨使用，或者與一種稱為舒尼替尼（sunitinib）的酶抑制靶向藥物聯(lián)合使用，都可抑制實驗模型中的腫瘤生長。

    論文共同通訊作者George Demetri博士說，“盡管某些靶向藥物可以幫助SDH缺陷型GIST患者，但是患上這種GIST形式的兒童和年輕人通常會對這些標準靶向藥物產生耐藥性。我們的這項合作研究得出的新見解可以為測試新療法的組合使用用于治療這種GIST形式和其他的癌癥開辟新的途徑。”Bernstein補充道，“今年年初，美國食品藥品管理局（FDA）批準了首個用于治療轉移性膀胱癌的FGFR抑制劑藥物，并且有可能在開發(fā)過程中改變這種藥物或類似藥物的用途，用于治療SDH缺陷型GIST。”

    2. PNAS：揭示腸道菌群負面影響機體血糖水平的分子機制

    全球數(shù)百萬人都經歷著引發(fā)糖尿病的嚴重血糖問題，近日，來自福林德斯大學等機構的科學家們通過研究揭示了腸道菌群影響血清素從而負面影響機體血糖水平的分子機制，相關研究成果刊登在國際雜志PNAS上。

    血清素是大腦中的一種神經遞質，科學家們將其稱為“快樂激素”，正常情況下，血清素能調節(jié)機體睡眠和代謝，但腸道實際上能夠產生95%的血清素，而且這些血清素并不是我們所知道的在大腦中的快樂形式。文章中，研究者揭示了腸道微生物組如何與產生血清素的細胞相互交流來影響宿主機體的血糖水平。

    本文研究結果或能幫助闡明腸道微生物組控制機體代謝血糖水平的分子機制；研究者Damien Keating教授說道，我們發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組會通過向產生血清素的細胞發(fā)送信號來惡化機體的代謝過程，其能提高血清素的水平，此前研究人員發(fā)現(xiàn)肥胖個體機體中血清素水平較高，而且血液中血清素的上升會引發(fā)明顯的機體代謝性問題。

    研究者希望能夠深入闡明其中的分子機制來開發(fā)調節(jié)人類機體血糖水平的新策略；本文研究中，研究者首次闡明了腸道微生物組如何與血清素產生細胞有效溝通來影響宿主機體的代謝；如果研究人員能夠更好地理解哪種細菌促進腸道產生血清素的話，那么未來有一天其或能開發(fā)出新型療法來幫助降低機體的血糖水平。

    最后研究者表示，后期他們還希望能夠進行更為深入的研究來尋找改善人類機體健康狀況的新型療法，比如找到有效治療糖尿病的新型策略。

    3. Gastroenterology：微生物組與腸癌發(fā)生的關系

    最近，根據(jù)來自George Washington大學研究者們在《Gastroenterology》雜志上發(fā)表的一項新研究，患有結腸癌的患者體內的一種蛋白突變體阻斷了調節(jié)細胞增殖和擴張的信號通路，從而增加了促進結腸癌發(fā)展的腸道微生物種群，這最終導致腸癌惡化的后果。這些發(fā)現(xiàn)表明了微生物組中細菌與結腸癌之間的聯(lián)系。

    “調查表明，年輕群體患結腸癌的比例正在增加。雖然臨床指南建議對50歲以上的人進行結腸癌篩查，但是我們發(fā)現(xiàn)15％的結腸癌患者年齡在50歲以下，”醫(yī)學博士Lopa Mishra博士說到：“對此，我們猜測飲食及其對微生物組的影響可能是導致年輕群體患癌率上升的主要因素。”

    Mishra等人發(fā)現(xiàn)了“癌胚”抗原——細胞粘附分子（CAECAM）家族蛋白與腸道微生物之間的相互作用，從而導致了生長因子β（TGFB）信號通路的改變。研究者們收集了456例結直腸腺癌病例樣本和另外594份結直腸腺癌樣本的DNA序列，對比了mRNA表達水平和患者生存時間的數(shù)據(jù)。然后，研究小組對TGFB信號缺陷小鼠的糞便進行了宏基因組測序分析，以鑒定結腸癌發(fā)生之前微生物組的變化。

該團隊發(fā)現(xiàn)，在結腸癌發(fā)生過程中，CEACAMs以及其它調控細胞“干細胞特征”的基因表達增加，并且與TGFB通路基因的表達呈負相關。他們還發(fā)現(xiàn)結腸癌患者樣本中CEACAM5存在突變，該突變抑制TGFB信號傳導并增加了腫瘤的形成。

     GW醫(yī)學與健康科學學院外科研究助理教授Shuyun Rao博士說：“我們在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)了四種變化特征最為明顯的微生物。下一步，我們計劃在更廣泛的人群中進行更詳細的研究。希望未來年輕的患者可通過對糞便進行檢測以鑒定患結腸癌的風險，并有效阻止其發(fā)展。”（文章來源：生物谷Bioon.com，如有侵權，立即撤回）